隨著工業(yè)生產(chǎn)自動化程度的提高，對實時監(jiān)控和優(yōu)化工藝流程的需求也日益增加。傳統(tǒng)的離線取樣分析方法不僅耗時而且無法提供連續(xù)的數(shù)據(jù)流，這限制了對動態(tài)變化過程的有效控制。在線拉曼光譜儀的發(fā)展正是為了滿足這一需求，它能夠在不影響生產(chǎn)工藝的情況下提供快速、準確的成分分析結(jié)果。此外，隨著光纖技術(shù)和激光技術(shù)的進步，在線拉曼光譜儀的應用范圍和技術(shù)性能得到了顯著提升。

一、技術(shù)原理

1.1 什么是過程分析技術(shù)（PAT）

過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology, PAT）是由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2004年提出的一種理念，旨在通過實時監(jiān)測和控制生產(chǎn)過程中的關鍵質(zhì)量屬性（CQA），以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量和一致性。PAT強調(diào)的是“質(zhì)量源于設計”（Quality by Design, QbD），即從產(chǎn)品開發(fā)階段開始就考慮如何科學地保證產(chǎn)品質(zhì)量，而不是依賴于事后檢測。

1.2 拉曼光譜的基本原理

拉曼光譜是一種非侵入性的分析方法，基于拉曼散射現(xiàn)象。當一束單色激光照射到樣品上時，大部分光子會與物質(zhì)發(fā)生彈性碰撞，保持原來的能量不變；但極少數(shù)光子會發(fā)生非彈性碰撞，導致其波長發(fā)生變化。這些變化反映了分子內(nèi)部的振動模式，因此可以用來識別不同的化學鍵和分子結(jié)構(gòu)。在線拉曼光譜儀利用這一原理，在不干擾生產(chǎn)流程的情況下，實現(xiàn)實時成分分析。

二、技術(shù)優(yōu)勢

2.1 在線拉曼光譜儀的技術(shù)優(yōu)勢

（1）高靈敏度：能夠?qū)ξ⒘课镔|(zhì)進行高靈敏度的檢測，即使在低濃度和低體積的情況下，也可以快速準確地分析樣品的化學成分和結(jié)構(gòu)信息，有助于追蹤和檢測化學反應、藥物代謝等過程中的微小變化，對于研究和控制復雜的化學過程具有重要意義。

（2）實時性強：可以在幾秒鐘內(nèi)獲得一個完整的拉曼光譜圖，實現(xiàn)對樣品的實時監(jiān)測和分析，能夠及時捕捉到樣品的變化情況，從而快速反饋給操作人員或自動化控制系統(tǒng)，以便及時做出調(diào)整和決策。

（3）多功能性：適用于多種樣品類型和場景，包括液體、固體、氣體等，可廣泛應用于化學品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制、制藥工藝中的中間體監(jiān)測、生物學研究中的細胞分析以及環(huán)境監(jiān)測等眾多領域，展現(xiàn)出了很強的適應性和靈活性。

（4）樣品無需預處理：相較于其他一些分析方法，通常不需要對樣品進行復雜的制備工作，如消解、萃取、濃縮等，節(jié)省了寶貴的時間和人力成本，同時也避免了因樣品預處理過程可能引入的誤差和干擾，能夠更真實地反映樣品的原始狀態(tài)。

（5）信息豐富：拉曼光譜能夠提供豐富的分子結(jié)構(gòu)和化學鍵信息，通過對光譜中各個峰位和強度的分析，可以準確地確定樣品中不同化學成分的種類、含量以及分子間的相互作用等，為深入了解樣品的性質(zhì)和反應過程提供了全面的數(shù)據(jù)支持。

（6）環(huán)境適應性好：在線拉曼光譜儀具有較好的環(huán)境適應能力，能夠在高溫、高壓、高濕度等惡劣環(huán)境條件下正常工作，可直接安裝在生產(chǎn)現(xiàn)場或反應裝置上，實現(xiàn)原位測量，確保數(shù)據(jù)的準確性和可靠性，滿足了一些特殊工業(yè)生產(chǎn)過程的監(jiān)測需求。

2.2 過程分析技術(shù)的技術(shù)優(yōu)勢

（1）提高產(chǎn)品質(zhì)量與一致性：通過實時監(jiān)測原材料、中間體和產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量和性能特征，過程分析技術(shù)能夠及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中的異常情況和潛在問題，并采取相應的措施進行調(diào)整和優(yōu)化，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性，減少產(chǎn)品的不合格率和批次間的差異。

（2）降低過程成本：通過實時數(shù)據(jù)的反饋和分析，可以精確地控制生產(chǎn)參數(shù)，使生產(chǎn)過程更加穩(wěn)定和高效，降低生產(chǎn)成本，同時也減少了因產(chǎn)品質(zhì)量問題導致的返工、報廢等額外成本。

（3）增強過程與產(chǎn)品安全性：能夠?qū)崟r監(jiān)測生產(chǎn)過程中的關鍵參數(shù)和潛在風險因素，以便采取措施進行干預，從而避免事故的發(fā)生，保障生產(chǎn)過程的安全運行，保護操作人員的健康和安全，同時也降低了因安全事故可能帶來的巨大經(jīng)濟損失和社會影響。

（4）加速過程開發(fā)與放大：在新產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)工藝的放大過程中，過程分析技術(shù)可以提供大量的實時數(shù)據(jù)，幫助研究人員更好地理解和掌握過程的關鍵因素和變化規(guī)律，從而加快研發(fā)進程，提高工藝放大的成功率。

（5）促進法規(guī)依從性：在許多行業(yè)，如制藥、食品、化工等，嚴格遵守相關的法規(guī)和標準是企業(yè)生產(chǎn)的基本要求。過程分析技術(shù)能夠提供詳細的過程數(shù)據(jù)和質(zhì)量記錄，有助于企業(yè)證明其生產(chǎn)過程的合規(guī)性，滿足監(jiān)管部門的要求，降低因違反法規(guī)而面臨的風險。

2.3 結(jié)合應用優(yōu)勢

在線拉曼光譜儀與過程分析技術(shù)的集成，提供了從分子水平到整體流程的全面監(jiān)控，使研究人員和工程師能夠深入理解并優(yōu)化生產(chǎn)過程。在線拉曼光譜儀以其實時、詳細的分子級信息采集能力，成為過程分析技術(shù)中不可或缺的核心工具，為研究人員和工程師提供了從微觀分子結(jié)構(gòu)到宏觀過程參數(shù)的全面洞察。通過在線拉曼光譜儀的精確監(jiān)測，不僅實現(xiàn)了生產(chǎn)流程從原材料到最終產(chǎn)品的全方位把控，還支持了精準的過程控制與優(yōu)化，確保溫度、壓力、流量及反應物濃度等參數(shù)始終處于最佳狀態(tài)，從而提高產(chǎn)品產(chǎn)量和質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本和環(huán)境影響。此外，在線拉曼光譜儀能夠快速檢測生產(chǎn)過程中的微小變化和異常跡象，實現(xiàn)早期故障預警，減少生產(chǎn)中斷時間和損失，提升過程的可靠性和穩(wěn)定性。最后，它將質(zhì)量控制前置到設計階段，通過深入理解產(chǎn)品質(zhì)量與生產(chǎn)工藝的關系，從根本上保證產(chǎn)品質(zhì)量，減少后期修正成本，真正實現(xiàn)了“質(zhì)量源于設計”的理念。

三、應用領域

（1）化學反應監(jiān)測與動力學研究

在化學反應過程中，在線拉曼光譜儀可以實時監(jiān)測反應物和產(chǎn)物的濃度變化。通過對拉曼光譜特征峰的強度隨時間的變化進行分析，可以確定反應的起始點、反應速率以及反應的終點等關鍵信息，從而深入研究化學反應的動力學過程。例如，在藥物合成反應中，可以利用在線拉曼光譜儀跟蹤關鍵中間體和目標產(chǎn)物的生成情況，優(yōu)化反應條件，如溫度、壓力、催化劑用量等，以提高反應的產(chǎn)率和選擇性。

（2）聚合物合成過程控制

在聚合物生產(chǎn)過程中，聚合物的分子量、分子結(jié)構(gòu)和結(jié)晶度等參數(shù)對其性能有著決定性的影響。在線拉曼光譜儀能夠檢測聚合物鏈的振動信息，從而反映聚合物的結(jié)構(gòu)特征。通過實時監(jiān)測這些參數(shù)，可以精確控制聚合反應的進程，確保聚合物產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定。例如，在聚乙烯的生產(chǎn)過程中，可以根據(jù)拉曼光譜數(shù)據(jù)調(diào)整聚合反應的溫度和壓力，控制聚合物的分子量分布，得到具有特定性能的聚乙烯產(chǎn)品。

（3）生物發(fā)酵過程優(yōu)化

在生物發(fā)酵工業(yè)中，在線拉曼光譜儀可用于監(jiān)測發(fā)酵液中的各種成分，如糖類、氨基酸、有機酸、微生物細胞濃度等。通過對這些成分的實時分析，可以了解發(fā)酵過程的進展情況，及時發(fā)現(xiàn)發(fā)酵過程中的異常情況，并對發(fā)酵條件進行調(diào)整，如控制培養(yǎng)基的成分、溫度、pH 值等，以提高發(fā)酵效率和產(chǎn)物產(chǎn)量。例如，在抗生素發(fā)酵過程中，在線拉曼光譜儀可以幫助確定最佳的收獲時間，確保在抗生素產(chǎn)量最高時進行提取，同時還可以監(jiān)測發(fā)酵過程中的雜質(zhì)生成情況，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

（4）石油化工過程監(jiān)控

在石油化工領域，在線拉曼光譜儀廣泛應用于原油加工、油品調(diào)和等過程。它可以對原油中的各種烴類化合物進行快速分析，確定其組成和性質(zhì)，為原油的分類、加工方案的制定提供依據(jù)。在油品調(diào)和過程中，在線拉曼光譜儀能夠?qū)崟r監(jiān)測調(diào)和油品中各組分的比例和性質(zhì)變化，確保調(diào)和后的油品符合質(zhì)量標準。例如，在汽油調(diào)和過程中，可以通過在線拉曼光譜儀精確控制芳烴、烯烴和烷烴等組分的含量，提高汽油的辛烷值和燃燒性能。

四、解決方案

4.1 測試系統(tǒng)組成

在線拉曼光譜儀主機：內(nèi)部含激光器和光譜儀。激光器用于產(chǎn)生高亮度的單色光，以激發(fā)樣品產(chǎn)生拉曼散射；光譜儀用于接收拉曼散射信號，并分離不同波長的拉曼散射光，以獲得最終拉曼光譜圖。

拉曼探頭：負責傳輸激光至樣品位置，并收集返回的拉曼散射光，傳輸至光譜儀中分析。

數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)：測試軟件，用于存儲、分析和可視化采集的數(shù)據(jù)，可實現(xiàn)拉曼光譜測試及數(shù)據(jù)處理，包括一鍵采集光譜、數(shù)據(jù)分析、導出光譜數(shù)據(jù)、光譜降噪平滑、熒光基線擬合、去基線功能（AirPLS），提供拉曼譜峰位識別、標識功能、提供拉曼譜峰寬度，峰面積計算等功能。

4.2 系統(tǒng)搭建

將拉曼探頭的光纖與在線拉曼主機連接，連接完成后，將拉曼探頭對準待測樣品，如果使用常規(guī)探頭，需根據(jù)拉曼特征峰強度調(diào)整探頭與樣品的距離，直至拉曼特征峰信號達到最強，即為最佳測試距離；如果使用浸入式探頭，需將探頭放入樣品池中，即可開始測試。

圖1 系統(tǒng)搭建示意圖

4.3 推薦配置

五、應用案例

5.1 在線監(jiān)測阿司匹林合成過程

臨床上限制阿司匹林應用的是雜質(zhì)成分—水楊酸，它是由于生產(chǎn)過程中乙酰化不完全的殘留反應物，對人體有毒性，易產(chǎn)生水楊酸反應，輕者腸胃不適過敏，重者腎衰竭甚至死亡。因此在阿司匹林合成中對反應進程的監(jiān)控是十分必要的。

使用如海光電的在線拉曼光譜儀和浸入式探頭，可實現(xiàn)對阿司匹林合成過程的實時監(jiān)測。

圖2 實驗場景搭建示意圖

在不同時間下實時監(jiān)測了反應物和生成物的拉曼譜圖并與純物質(zhì)對照，得到的拉曼譜圖如下：

圖3 阿司匹林合成反應中阿司匹林、醋酸、乙酸酐和水楊酸的拉曼譜圖

通過對反應物和生成物的拉曼圖譜分析，我們可以獲得阿司匹林合成體系四種組分的反應趨勢圖，如下圖：

圖4 阿司匹林合成體系四種組分的反應趨勢圖

通過在線拉曼技術(shù)可以實現(xiàn)對阿司匹林合成過程反應的過程跟蹤，確認反應時間在15min左右，降低反應物（水楊酸）殘留的幾率，保證藥物成品的質(zhì)量。

5.2 在線監(jiān)測對二甲苯 (PX) 分離純度

PX是一種重要的基本化工原料，主要給對苯二甲酸（PTA）提供原料；PTA是生產(chǎn)聚酯的原料，用途廣泛。從混合二甲苯中吸附分離PX是目前生產(chǎn)PX的主要方法，為保證PX純度和收率，PX生產(chǎn)過程需要實時、準確知道物流的組分組成，以便為工藝操作提供指導。傳統(tǒng)的氣相色譜法檢測速度慢，不能同步檢測吸附塔循環(huán)線物流組分變化，在線拉曼光譜技術(shù)具有準確快速、操作簡單、現(xiàn)場免維護、清潔環(huán)保等優(yōu)點，尤其適用于芳烴同分異構(gòu)體的快速分析。

使用在線拉曼光譜儀可以實現(xiàn)采集混合組分光譜，并根據(jù)GC確定混合組分含量，采用統(tǒng)計回歸建立定量模型，其采集圖譜和分析結(jié)果如下圖所示：

圖5 混合組分拉曼光譜和GC分析結(jié)果比對圖

5.3 在線調(diào)和甲醇汽油

甲醇汽油是指國標汽油和甲醇及添加劑按一定的體積（質(zhì)量）比例經(jīng)過嚴格的流程調(diào)配而成的一種新型環(huán)保燃料，是汽車用燃料替代品，它是新能源的重要組成部分。最常見的是甲醇含量為15%的甲醇汽油，簡稱M15甲醇汽油。使用M15甲醇汽油無需改造汽車發(fā)動機，在國內(nèi)部分地區(qū)已有推廣使用，市場前景十分樂觀。因此，對于甲醇汽油生產(chǎn)企業(yè)，在調(diào)制甲醇汽油的過程中，急需一種快速、準確、適合在線運行的檢測儀表，以指導穩(wěn)定生產(chǎn)，達到優(yōu)化效益的目的。

使用在線拉曼光譜儀能夠?qū)崟r、非侵入性地監(jiān)測甲醇汽油混合過程，確保成分比例精準，無需取樣或中斷生產(chǎn)，減少了操作時間和成本，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提升效率和安全性，可以為甲醇汽油調(diào)和提供了高效、準確且經(jīng)濟的解決方案。

使用如海光電的在線拉曼，實現(xiàn)了長距離傳輸下對甲醇含量的在線監(jiān)測，測試結(jié)果如下圖：

圖6 在線監(jiān)測系統(tǒng)連接示意圖

圖7 甲醇汽油拉曼光譜圖、在線檢測系統(tǒng)分析誤差表和甲醇含量的重復性曲線

5.4 在線檢測細胞發(fā)酵液中葡萄糖濃度

生物發(fā)酵是利用微生物（如細菌、酵母和真菌）或細胞培養(yǎng)來生產(chǎn)各種有用物質(zhì)的過程，廣泛應用于制藥、食品飲料、農(nóng)業(yè)、能源等多個行業(yè)。在大多數(shù)生物發(fā)酵過程中，葡萄糖是最常用的碳源之一。它不僅是微生物生長繁殖的主要能量來源，還參與了許多代謝途徑，直接影響到目標產(chǎn)物的合成效率。因此，精確控制發(fā)酵液中的葡萄糖濃度對于優(yōu)化發(fā)酵條件、提高產(chǎn)量和產(chǎn)品質(zhì)量至關重要。傳統(tǒng)的葡萄糖濃度監(jiān)測方法，如高效液相色譜（HPLC）和酶法測定，雖然準確度高，但存在時間延遲、操作復雜及污染風險等局限性，無法提供實時數(shù)據(jù)，增加了成本和操作難度，并可能影響發(fā)酵環(huán)境的穩(wěn)定性和產(chǎn)品純度。在線拉曼光譜儀可克服這些局限性并滿足現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)對高效自動化的需求，實現(xiàn)實時監(jiān)測以支持及時調(diào)整發(fā)酵條件，從而提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。

使用在線拉曼光譜儀測試了細胞發(fā)酵液中葡萄糖濃度，測試結(jié)果如下圖所示：

圖8 測試場景圖

圖9 生物發(fā)酵過程在線檢測拉曼光譜圖、葡萄糖發(fā)酵周期濃度過程監(jiān)測圖和葡糖糖濃度建模結(jié)果

從圖中可以看出，使用在線拉曼光譜儀可實現(xiàn)生物發(fā)酵過程中葡糖糖濃度的在線檢測，檢測結(jié)果準確，使用PLS模型對整個細胞發(fā)酵過程進行預測，結(jié)果表面真實值與預測值之間的絕對偏差較小，約為0.4%。除了葡萄糖外，在線拉曼光譜儀還能同時監(jiān)測其他關鍵代謝產(chǎn)物（如乳酸、乙醇）及營養(yǎng)物質(zhì)（如氨基酸）。這種多組分同時分析的能力提供了全面的發(fā)酵進程視圖，支持復雜生物系統(tǒng)的深入研究，并幫助操作人員及時調(diào)整工藝參數(shù)以優(yōu)化發(fā)酵效率。

六、產(chǎn)品推薦

Atropos 在線拉曼光譜儀

質(zhì)量源于設計（QbD），其本質(zhì)是對工藝參數(shù)進行試驗篩選以確定設計空間和控制空間，并采取適當?shù)目刂撇呗砸员ＷC生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品。為了達到這個目標，過程控制分析（PAT）在工藝過程的監(jiān)測、分析和控制中扮演了一個非常重要的角色。PAT 是通過對原材料和處于加工中材料的關鍵質(zhì)量品質(zhì)和性能特征進行及時測量，來設計、分析和控制生產(chǎn)加工的過程。

PAT中的分析是涉及多學科的綜合分析,其過程貫穿于整個生產(chǎn)的過程。因此，其分析工具多種多樣，以達到加強過程控制，提升產(chǎn)品質(zhì)量的目的。目前應用較為廣泛的為在線光譜技術(shù)，包括：近紅外光譜法（NIR）技術(shù)、拉曼（Raman）光譜技術(shù)、熒光光譜法（LIF）等。由于拉曼光譜具有指紋特性，因此已經(jīng)成為應用較為廣泛的PAT工具。

AtroPos在線拉曼光譜儀是一種用于實時監(jiān)測和分析樣品中化學成分的儀器。它利用拉曼（Raman）光譜技術(shù)，通過測量物質(zhì)在可見光區(qū)域的散射光譜來獲取有關樣品組成的信息。這種技術(shù)在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、食品、制藥等領域具有廣泛的應用。